Le origini romane di Perlo paiono confermate dall'antica cappella di S.Felice, sul colle della Rama. Secondo alcuni studiosi vi sarebbe infatti stato praticato il culto pagano della dea Iside, come testimoniato dalla scritta che sino alla metà dell'Ottocento si leggeva al di sopra dell'altare maggiore: " Olim Isidi dicatum" , cioè " un tempo dedicato ad Iside". L' ipotesi della presenza di un sacello dedicato alla dea Iside è peraltro confermata anche dai diversi sepolcreti romani portati alla luce nella zona.
In epoca medioevale il toponimo è documentato quale Perlus o Perllum e si fa risalire al latino Pirolus, "pero cervino", con evidente riferimento alla ricca presenza di questo albero da frutto.
Sorto probabilmente nel III secolo come borgo di Nucetto, acquistò in epoca feudale la propria autonomia quale nucleo fortificato dai signori del marchesato di Ceva, di cui seguirà per secoli le sorti.
Dopo la conquista ad opera di Carlo II di Savoia ne furono investiti nel 1541 Giulio Cesare Pallavicino e in seguito Alfonso Del Carretto il cui discendente lo ridonò a casa Savoia nel 1558. Ceduto in feudo da Carlo Emanuele I a Giuseppe Cambiano di Ruffia, ne entrarono successivamente in possesso i Faussone, poi i Pallavicino, quindi Antonio Carlo Guerra e infine Angelo Porrazzo nel 1762.
Perlo subì durante la dominazione napoleonica la devastazione totale del suo castello che già era stato atterrato nel 1414 dalle truppe di Amedeo VIII di Savoia.